BARRIERE INTESTINALE : Interface entre la santé et la maladie

L’intestin constitue la plus grande interface entre une personne et son environnement. Une barrière intestinale intacte est donc essentielle au maintien de la santé et à la prévention des lésions tissulaires et de plusieurs maladies (Fig.1).

Fig. 1. Barrière intestinale

 

La barrière intestinale comporte divers composants immunologiques et non immunologiques. La barrière épithéliale est l’un des composants non immunologiques les plus importants (Fig.2).

 

Fig. 2. Barrière aux intrus

 

La principale défense du système de barrière contre la perméation par des substances nocives est constituée par les jonctions intercellulaires serrées. Les jonctions serrées (JS) désignent les espaces régulés entre les entérocytes (cellules formant la paroi superficielle de notre intestin grêle), ce qui fait que ces cellules adhèrent étroitement les unes aux autres, côte à côte. La perturbation des JS permet aux substances nocives telles que les fragments de gluten de s’y glisser (Fig. 3).

L’hyperperméabilité de cette barrière peut contribuer à la pathogenèse de plusieurs troubles gastro-intestinaux, notamment les maladies inflammatoires de l’intestin, la maladie cœliaque et les allergies alimentaires.

Fig. 3. Hyperperméabilité intestinale et altération des JS

L’évaluation de l’intégrité de la barrière est donc de la plus haute importance. L’une des mesures les plus quantitatives de cette évaluation est la perméabilité transépithéliale de diverses sondes moléculaires, parmi lesquelles les sucres sont couramment utilisés. Les mesures de la perméabilité intestinale pourraient également être utiles comme marqueurs pour l’évaluation du pronostic et le suivi de divers troubles gastro-intestinaux (8).

Fig. 4. Facteurs qui modulent la perméabilité intestinale

 

Mécanismes modulant la perméabilité intestinale

Les mécanismes de contrôle de la perméation intestinale n’ont pas encore été complètement établis. Comme le montre la figure 4 ci-dessus, plusieurs structures sont impliquées dans la perméation intestinale et, évidemment, toute modification de ces structures peut affecter la perméation intestinale. Des études récentes ont apporté de nouvelles connaissances sur le rôle régulateur des voies intra-épithéliales dans la modulation des structures du cytosquelette et de la perméabilité intestinale (2, 19).

Hérédité

L’hérédité joue un rôle complexe dans la structure et la fonction de la barrière intestinale et nos connaissances sur son rôle dans la pathogenèse du dysfonctionnement de la barrière intestinale sont quasi nulles. De nombreux défauts immunologiques héréditaires pourraient affecter la fonction de la barrière intestinale. Dans une étude de Soderholm et al, une perméabilité intestinale perturbée a été signalée chez 18 % des parents au premier degré et 23 % des conjoints de patients atteints de la maladie de Crohn, contre 3 % chez les témoins (21). Cette étude suggère que la perméabilité de base est déterminée par des facteurs environnementaux. Il convient de noter que dans cette étude, l’aspirine a augmenté la perméabilité intestinale de façon plus spectaculaire chez les parents (41 %), par rapport aux conjoints (14 %) et aux témoins (3 %). Les auteurs ont donc conclu que l’hyperperméabilité provoquée est davantage déterminée par des facteurs génétiques.

La flore bactérienne

Les interactions entre la flore intestinale et la barrière intestinale pourraient impliquer des modifications de la perméabilité. Garcia-Lafuente et al. ont montré que la recolonisation par une flore mixte de segments coliques exclus chirurgicalement chez les rats entraînait une augmentation de la perméabilité intestinale (9). Ce n’est pas seulement la présence de bactéries, mais aussi leur composition, qui affecte la fonction de la barrière intestinale. Certaines bactéries commensales, dont Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Streptococcus viridans, ont considérablement augmenté la perméabilité intestinale, tandis que Lactobacillus brevis a eu l’effet inverse, en réduisant la perméabilité (10). On ne sait toujours pas si ces modifications de la perméabilité intestinale sont le résultat d’actions bactériennes directes ou de réactions du système immunitaire.

Comme indiqué précédemment, l’activation du système immunitaire par les bactéries luminales ou leurs produits pourrait être une raison majeure des modifications de la perméabilité. La libération de médiateurs inflammatoires et de cytokines peut modifier la perméabilité intestinale directement ou indirectement.

Régime alimentaire

La façon dont le régime alimentaire affecte la fonction de barrière intestinale est une question importante à laquelle il est difficile de répondre dans l’état actuel des connaissances. Deitch et al. ont montré que 7 jours de régime élémentaire chez le rat entraînaient une augmentation significative de la perméabilité intestinale et de la translocation bactérienne. L’effet était comparable à celui de la nutrition parentérale totale (7). En outre, l’alimentation en disaccharides, en particulier en lactose, a augmenté la perméabilité jéjunale aux macromolécules chez les rats (22).

Les épices fortes influencent la perméabilité intestinale dans la monocouche de cellules intestinales. Le paprika et le poivre de Cayenne augmentent la perméabilité et diminuent la continuité de la jonction serrée, tandis que les poivres noir et vert, le laurier et la noix de muscade ont l’effet inverse (11). L’augmentation de la perméabilité due à ces épices pourrait avoir une importance physiopathologique, notamment en ce qui concerne les allergies et intolérances alimentaires notamment chez la maladie cœliaque.

Stress psychologique

Bien que le stress affecte le tractus gastro-intestinal de plusieurs façons, son effet sur la fonction de barrière intestinale se manifeste principalement par une perméabilité accrue. Le mécanisme n’est pas bien établi ; cependant, des dommages ultrastructuraux ont été documentés dans l’épithélium et l’endothélium intestinaux après un stress environnemental chez le rat (25).

L’effet du stress sur la fonction de la barrière intestinale ne se limite pas à une augmentation de la perméabilité intestinale. En revanche, on pense que le stress entraîne un renforcement du système immunitaire de la muqueuse. En effet, c’est une explication de la réactivation du processus inflammatoire dans l’intestin. Il a été démontré que le stress peut réactiver une colite en présence d’un niveau d’haptène inférieur au seuil.

Aucun de ces stimuli ne peut réactiver la colite chez le rat lorsqu’ils sont appliqués individuellement. La susceptibilité à la poussée de colite induite par le stress nécessite des lymphocytes CD4+ et peut être transférée par adoption (18). On ne sait toujours pas si la réactivation du système immunitaire muqueux est un événement primaire ou s’il est secondaire à l’exposition aux antigènes induite par une perméabilité intestinale accrue. Le stress pourrait même affecter la flore bactérienne intestinale. Dans une étude de Bailey et Coe, de fortes réactions émotionnelles à la rupture du lien mère-enfant chez le singe rhésus ont entraîné des modifications de la flore fécale, notamment une diminution des Lactobacilles (3).

Stress oxydatif

Les espèces réactives d’oxygène (ERO) sont un groupe de substances chimiques qui ont été impliquées dans la pathophysiologie de nombreux troubles chroniques et du vieillissement (6). Ces substances chimiques comprennent plusieurs métabolites de l’oxygène tels que l’anion superoxyde (.O2-), le radical hydroxyle (.OH-) et le peroxyde d’hydrogène (H2O2) qui se forment par la réduction de l’oxygène par un ou deux électrons. Les ERO sont générés dans l’organisme comme produits ou sous-produits de réactions catalysées par des enzymes au cours du métabolisme cellulaire. Bien que les ERO puissent être assez nocifs, ils fonctionnent également comme des messagers intracellulaires dans les cascades de signalisation physiologiques normales déclenchées par des facteurs de croissance ou des cytokines (23). Il n’est donc pas surprenant que les ERO soient présents dans toutes les cellules, y compris dans le tractus gastro-intestinal.

Exercice physique

Il a été démontré que l’exercice physique affecte la perméabilité gastro-intestinale. Pals et al. ont montré que la course à pied intense augmentait de manière significative la perméabilité intestinale dans un petit groupe de volontaires sains. Ils ont également constaté que l’ampleur de l’hyperperméabilité intestinale était en bonne corrélation avec l’intensité de la course (16).

Vieillissement et apoptose

Le vieillissement entraîne une altération de nombreuses fonctions biologiques. L’effet du vieillissement sur la fonction de la barrière intestinale n’a pas été clarifié. Dans un rapport de Ma et al. le vieillissement augmente la perméabilité intestinale à des sondes de taille moyenne telles que le polyéthylène glycol (PEG) et le mannitol dans un modèle de rat (13). Le vieillissement cellulaire et l’apoptose affectent également la perméabilité intestinale.

Dans un premier rapport de Madara, l’extrusion de cellules mourantes à l’extrémité des villosités n’était pas associée à des changements significatifs de la perméabilité intestinale en raison d’une fonction rapide de  » fermeture éclair  » des éléments de jonction lorsque les cellules extrudées s’éloignent de l’épithélium (15). Cependant, des études ultérieures sur des monocouches cellulaires ont montré que l’augmentation de l’apoptose épithéliale est associée à une augmentation de la perméabilité intestinale (1).

Médicaments et toxines

De nombreux médicaments et toxines affectent la perméabilité intestinale. L’alcool et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) font partie des produits chimiques largement utilisés qui affectent l’intégrité de la barrière intestinale.

Il a été démontré que les AINS augmentent la perméabilité intestinale chez les sujets témoins et potentialisent l’hyperperméabilité intestinale chez les individus sensibles (21).

La pathophysiologie de cet effet pourrait résider dans l’inhibition de la synthèse des prostaglandines dans les voies afférentes de l’activation du MC par l’axe cerveau-intestin (20) ou dans la diminution de l’hydrophobie de la surface de la muqueuse par la réduction de la phosphatidylcholine du mucus7 ou la libération de ROS par les neutrophiles (24).

L’alcool pourrait affecter la muqueuse gastro-intestinale par cytotoxicité directe dans la région gastroduodénale ou par des modifications de la fonction épithéliale intestinale à des doses non cytotoxiques. Il est incontestable que l’administration aiguë d’éthanol peut être nuisible à la fois à la fonction et à l’intégrité anatomique de la muqueuse gastro-intestinale (4). Il a également été démontré que l’éthanol augmente la perméabilité intestinale aux macromolécules chez l’homme et l’animal (17). L’éthanol semble affecter les jonctions serrées par le désassemblage et le déplacement des filaments d’actine et de myosine périjonctionnels (14).

Dysfonctionnement de la barrière intestinale

La muqueuse intestinale est sans cesse exposée à une énorme charge d’antigènes luminaux pro-inflammatoires. Normalement, l’épithélium ne permet qu’à de petites quantités de ces antigènes de traverser la muqueuse (Fig.5).

Fig. 5. Dysfonctionnement de la barrière intestinale

Une pénétration disproportionnée des antigènes luminaux et/ou un dérèglement immunitaire peut déclencher une suractivation inappropriée du système immunitaire, entraînant des troubles inflammatoires gastro-intestinaux ou systémiques. Il n’est donc pas surprenant qu’un large éventail de troubles gastro-intestinaux et systémiques soient associés à une perméabilité intestinale anormale. On ne sait pas si la perméabilité intestinale anormale est la cause ou l’effet dans nombre de ces situations.

Maladies gastro-intestinales

La perméabilité intestinale a été étudiée dans plusieurs troubles gastro-intestinaux. Il s’agit notamment des maladies inflammatoires de l’intestin (MII), des allergies alimentaires et de la sprue cœliaque (Fig.6).

Fig. 6. Schéma de la pathogenèse des maladies inflammatoires de l’intestin

La maladie cœliaque

La perméabilité de l’estomac et de l’intestin grêle étant perturbée chez les patients atteints de la maladie cœliaque, il a été suggéré d’utiliser ce critère comme un dépistage pour le diagnostic de la maladie cœliaque. Le test a une sensibilité élevée (96-100%) (5). La perméabilité intestinale pourrait également être utilisée pour le suivi de la maladie (12).

Conclusion et perspective

La barrière intestinale est l’une des interfaces les plus importantes reliant une personne à son environnement. Une rupture de cette barrière peut être l’événement primaire dans la pathogenèse de plusieurs troubles, y compris les troubles inflammatoires intestinaux ou extra-intestinaux. Elle peut également être secondaire à de nombreux processus pathologiques et rendre l’hôte vulnérable à de graves complications.

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