Ce qui suit est une synthèse de plusiuers travaux de recherche pour te permettre à mieux comprendre la maladie coleiaque.
Comprendre la Maladie Cœliaque !
Cet article est un bref aperçu des recherches menées par des spécialistes de la maladie cœliaque, tel que le Pr. Christophe Cellier. Pour plus d’informations, tu trouveras les références des publications à la fin de l’article.
La maladie cœliaque (MC) est une maladie auto-immune dont l’antigène responsable est connu, le gluten alimentaire. La maladie survient chez des patients génétiquement prédisposés exprimant une molécule du système HLA de classe II de type DQ2 (allèles DRA1*05-DQB1*02) ou DQ8 (allèles DRA1*03-DQB1*0302) [1].
La recherche médicale explique que maladie cœliaque est étroitement associée à des variants génétiques dans le système HLA (Human Leukocyte Antigen), qui joue un rôle important dans la régulation du système immunitaire. Les allèles HLA-DQ2 et HLA-DQ8 sont les principaux facteurs de risque génétique pour le développement de la maladie cœliaque.
Les personnes qui possèdent les allèles HLA-DQ2 (comme DQA105 et DQB102) ou HLA-DQ8 (comme DQA103 et DQB10302) ont un risque accru de développer la maladie cœliaque. Cependant, tous ceux qui portent ces allèles ne développeront pas nécessairement la maladie, car d’autres facteurs environnementaux entrent également en jeu.
Environ 95 % des personnes atteintes de la maladie cœliaque ont l’allèle HLA-DQ2, et la plupart des autres ont l’allèle HLA-DQ8. Cependant, la présence de ces allèles n’est pas suffisante pour développer la maladie cœliaque, et la plupart des personnes qui les portent ne développeront jamais la maladie. D’autres facteurs, tels que l’exposition au gluten dans l’alimentation, semblent également jouer un rôle dans le déclenchement de la maladie chez les personnes génétiquement prédisposées [1].
Susceptibilité génétique
Cette susceptibilité génétique n’explique pas à elle seule la maladie, puisque cette molécule est aussi présente chez 20 à 30 % des sujets sains et que les jumeaux monozygotes ne sont concordants pour la MC que dans 70 % des cas [1].
Gluten
Le gluten (du latin, colle) est la masse protéique, élastique et visqueuse, restante après extraction de l’amidon du blé et par extension, d’autres graminées (seigle, orge…). La fraction toxique du gluten alimentaire est l’α-gliadine qui est une protéine de la famille des prolamines [2].
Gliadine
Schématiquement, la gliadine pénètrerait au niveau du chorion, du fait d’une augmentation de la perméabilité intestinale chez les patients cœliaques [3]. La gliadine serait ensuite modifiée par une enzyme, la transglutaminase tissulaire, et présentée par l’intermédiaire des cellules porteuses d’antigènes de type DQ2/DQ8 aux lymphocytes T CD4+ du chorion [4].
Inflammation
Il en résulterait une réaction inflammatoire de type Th1 avec production d’interféron-γ [5] et de tumor necrosis factor alpha (TNF-α) et une réaction humorale avec production d’anticorps antigliadine, anti-transglutaminase (tTG) tissulaire et anti-endomysium. La transglutaminase tissulaire a été identifiée comme étant justement la cible antigénique des anticorps anti-endomysium [6]. À côté de cette réponse immunitaire adaptative, la physiopathogénie de la MC met en jeu une réponse innée qui s’accompagne d’une production d’interleukine-15 (IL-15) par les cellules épithéliales intestinales [7].
Hyperplasie
Cette synthèse accrue d’IL-15 est à l’origine d’une hyperplasie des lymphocytes intraépithéliaux (LIE) [7] et de l’activation de leurs propriétés cytotoxiques, en particulier via l’expression du récepteur NKG2D qui interagit avec la molécule du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I, MICA, exprimée à la surface des cellules épithéliales [8].
Apoptose
De plus, in vitro, l’IL-15 prévient l’apoptose des LIE clonaux anormaux de patients avec sprue cœliaque réfractaire. La Sprue réfractaire clonale (appelée aussi sprue cœliaque réfractaire de type II, caractérisée par une résistance au régime sans gluten et une expansion clonale de lymphocytes anormaux, contrairement à la sprue de type I comportant des lymphocytes intestinaux normaux). [7].
Il est donc probable que les effets anti-apoptotiques puissants de l’IL-15 et sa surexpression chronique dans l’épithélium favorisent l’émergence de lymphomes T à partir de LIE anormaux [7].
Épidémiologie
Fréquence de la MC
La fréquence de la MC a longtemps été sous-estimée, en raison des formes silencieuses, pauci-symptomatiques ou atypiques qui sont actuellement majoritaires [9]. Des études séro-épidémiologiques récentes font état d’une prévalence d’environ 1/200 à 1/100 en Europe et aux États-Unis [10], [11].
Maladie de type caucasien
La MC affecte essentiellement les sujets de type caucasien. La MC reste exceptionnelle chez les Noirs africains, les Chinois et les Japonais [2]. En revanche, la prévalence de la MC en Afrique du Nord est proche de celle observée en Europe [12].
Pic de fréquence
La MC a deux pics de fréquence avec une révélation soit dans l’enfance ou à l’âge adulte, le plus souvent entre 20 et 40 ans. Dans l’enfance, l’âge de révélation pourrait dépendre de la date d’introduction du gluten. Ainsi, une étude récente rapporte qu’à l’âge de trois ans, la maladie est développée chez environ 80 % des enfants prédisposés et ayant reçu du gluten dès l’âge de six mois mais seulement chez 20 % des enfants prédisposés et ayant reçu le gluten à un an [13]. La majorité des diagnostics se font actuellement à l’âge adulte et les formes à révélation tardive sont en constante augmentation [2], [14]. Cette maladie est deux à trois fois plus fréquente chez la femme [2].
Signes cliniques
Les signes classiques de la MC sont en relation avec une malabsorption de l’intestin grêle : diarrhée avec stéatorrhée, amaigrissement, dénutrition, asthénie et douleurs abdominales (Tableau 1).
Tableau 1. Principales manifestations cliniques et paracliniques de la maladie cœliaque de l’adulte.
Anomalies biologiques de MC
Les anomalies biologiques sont une anémie par carence en fer, folates, vitamine B12, un déficit en facteurs vitamine K dépendants (II, VII, IX et X), une hypoalbuminémie, une hypocalcémie, une hypomagnésémie et un déficit en zinc [2].
Cette forme classique est actuellement minoritaire [15] et les formes atypiques, pauci-symptomatiques ou silencieuses, représentent actuellement la majorité des cas diagnostiqués chez l’adulte [14].
Diagnostic de MC
Fig. 1 : Différents problèmes de santé que peut provoquer la MC
Le diagnostic de MC (Fig.1) peut être évoqué devant une augmentation des transaminases [16], voire une hépatopathie sévère inexpliquée [17], une anémie isolée [2], une aphtose buccale récidivante [2] ou encore des troubles fonctionnels intestinaux. Ainsi, une étude suggère que certains cas de syndromes de l’intestin irritable avec diarrhée et bilans endoscopiques et histologiques normaux pourraient être secondaires à une MC latente.
Prédisposition génétique
Parmi les sujets atteints de troubles fonctionnels, 35 % avaient le génotype HLA-DQ2 présent chez 95 % des malades ayant une MC et 23 % avaient une hyperlymphocytose intraépithéliale [18]. Aucun n’avait d’anticorps sériques spécifiques détectables, mais 30 % avaient des anticorps présents dans le liquide duodénal [18]. Il faut noter également qu’environ 30 % des patients nouvellement diagnostiqués aux États-Unis ont une surcharge pondérale (excès de poids) [15]. Des manifestations extradigestives sont également fréquemment révélatrices de la maladie, telles qu’une déminéralisation osseuse diffuse ou des arthralgies (Tableau 1).
MC asymptomatique
Une MC asymptomatique a été observée chez 1 à 5 % des patients souffrant d’une ostéoporose idiopathique qui peut être la seule manifestation de la malabsorption intestinale du calcium et de la vitamine D [19].
Risque de fractures
Le risque de fractures des membres serait augmenté au cours de la MC, en particulier chez les patients non encore diagnostiqués [20], [21].
Parfois, seuls des troubles neurologiques (épilepsie, neuropathie périphérique d’origine carentielle, migraine, ataxie, voire accident vasculaire cérébral) [22], [23], voire une cardiomyopathie dilatée idiopathique [24], peuvent révéler la maladie.
Les troubles de la reproduction (aménorrhée, infertilité, hypotrophie fœtale ou fausses couches à répétition) sont fréquents chez les patientes ayant une MC [25]. Ainsi, une MC méconnue a été détectée chez près de 1,2 % des femmes enceintes systématiquement dépistées et était responsable de fausses couches à répétition ou d’une hypotrophie fœtale dans la plus de la moitié des cas [25].
Risque accru de MC
La physiopathogénie des atteintes extra-intestinales n’est pas parfaitement élucidée. Elle pourrait être liée aux carences d’absorption et à des mécanismes auto-immuns. Il existe un risque accru de MC chez les apparentés du premier degré de malades cœliaques (10 %), chez les patients atteints de dermatite herpétiforme ou d’autres maladies auto-immunes (diabète, thyroïdite, cirrhose biliaire primitive, alopécie, psoriasis, vitiligo, ataxie…) (Tableau 2).
Les allèles DQ2/DQ8 sont aussi des allèles de susceptibilité pour certaines maladies auto-immunes tels que le diabète de type I et la maladie d’Addison ce qui explique probablement l’augmentation du risque de ces maladies chez les patients cœliaques [26]. En théorie, une MC, même latente, est présente chez tous les patients ayant une dermatite herpétiforme. Les facteurs de susceptibilité HLA DQ2/DQ8 y ont d’ailleurs la même répartition que dans la MC [27].
Diagnostic
Le diagnostic de la MC repose sur quatre critères : sérologie, histologie, efficacité du régime sans gluten et typage HLA de classe II.
La sensibilité et la spécificité des anticorps observés dans la MC, antigliadine, anti-endomysium (AEM) [28] et tTG sont mentionnées dans le Tableau 3 [29].
Tableau 3. Sensibilité et spécificité des marqueurs sérologiques de la maladie cœliaque [29].
L’utilisation de la transglutaminase humaine pour l’élaboration des kits de détection a permis d’augmenter leur sensibilité et spécificité [30].
Il est actuellement recommandé de rechercher les tTG et AEM seuls ou conjointement dans le bilan d’une MC.
Le recours aux anticorps antigliadine [31] reste préconisé en cas de déficit en IgA (2 à 3 % des malades) et chez les patients de moins de 18 ans. Des tests basés sur la détection des anticorps antigliadine déamidée avec une très bonne sensibilité et spécificité sont en cours de développement [32], [33]. Des tests sérologiques salivaires [34] et réalisables au doigt basés sur la détection des tTG sont également en cours d’évaluation [35]. En termes de diagnostic, les tTG et AEM peuvent être utilisés en cas de suspicion de MC devant un tableau atypique. Leur positivité conduit alors à pratiquer des biopsies intestinales (Fig. 2). Inversement, en cas de découverte d’une atrophie villositaire sur des biopsies intestinales, leur positivité donne un quasi-diagnostic de certitude de la MC.
Un test sérologique positif ne dispense pas de biopsies duodénales avant d’instaurer un régime sans gluten du fait de la possibilité rare de faux positifs et de la nécessité d’une atrophie villositaire documentée pour obtenir le remboursement partiel de produits de substitution sans gluten.
Le diagnostic histologique repose sur la mise en évidence d’une atrophie villositaire, le plus souvent totale ou subtotale, associée à une augmentation des LIE et d’une hyperplasie des cryptes sur les biopsies duodénales obtenues lors d’une endoscopie œso-gastroduodénale [36].
L’atrophie prédomine au niveau du grêle proximal mais peut s’étendre sur l’ensemble de l’intestin grêle. L’amélioration clinique sous régime sans gluten permet de confirmer le diagnostic. Comme plus de 95 % des patients cœliaques sont DQ2 ou DQ8, la réalisation du typage HLA de classe II permet de conforter le diagnostic en cas de positivité DQ2 et/ou DQ8.
Une fois le diagnostic de MC posé, un certain nombre d’examens complémentaires sont réalisés pour compléter l’exploration du syndrome de malabsorption et dépister d’éventuelles complications : hémogramme, dosage du fer sérique, des folates, de la vitamine B12, des facteurs de la coagulation (TP), calcémie et magnésémie, tests hépatiques pour rechercher une hépatopathie associée.
Traitement : le régime sans gluten
Le régime sans gluten (RSG) nécessite l’éviction de tous les aliments contenant une des trois céréales toxiques (blé, orge et seigle) et leur substitution par le maïs et le riz. L’avoine, autrefois considérée comme toxique, ne semble pas avoir d’effet délétère sur la muqueuse intestinale et peut être autorisée.
L’explication du régime par une diététicienne expérimentée est nécessaire et l’adhésion des malades auprès d’associations de malades (Association française d’intolérants au gluten [AFDIAG]) est préconisée afin d’obtenir la liste des différents produits sans gluten et les médicaments qui en contiennent. Ce régime est contraignant, difficile à suivre en collectivité ou au restaurant. Un remboursement partiel des produits sans gluten est possible. Une supplémentation vitaminique en fer, en folates, en calcium et en vitamine D est souvent nécessaire à la phase initiale du traitement.
Bénéfice du RSG
Fig. 3 : Avantages du RSG sur la santé d’un coeliaque.
Le RSG permet habituellement la diminution du syndrome de malabsorption (Fig.3), l’amélioration des symptômes classiques (diarrhée, douleurs abdominales, ballonnements), l’anémie et les aphtes [2]. Le RSG permet une régression partielle ou complète de la déminéralisation osseuse ce qui constitue incontestablement un argument pour justifier et motiver un régime contraignant [37], en particulier auprès des adolescents en période de croissance [38].
L’ostéopénie régresse plus ou moins complètement chez 80 % des malades après 12 mois d’un RSG bien suivi [20], [38].
L’augmentation des transaminases associée à la MC régresse totalement dans 90 % des cas après un an d’éviction du gluten et une biopsie hépatique n’est requise qu’en cas d’échec du régime bien suivi [16]. Quelques cas d’hépatopathies sévères, justifiant d’une transplantation hépatique et associées à une MC, ont même été spectaculairement améliorés par un RSG [17].
Les troubles neurologiques centraux, à type d’ataxie ou de migraine, ou périphériques à type de neuropathie semblent aussi bénéficier de l’éviction du gluten [22]. En revanche, le bénéfice du RSG en cas de troubles de la reproduction n’est pas clairement démontré, mais a été rapporté [25].
Peut-on guérir avec le RSG ?
Le RSG ne permet habituellement pas la guérison des maladies auto-immunes associées, hormis pour la dermatite herpétiforme, le psoriasis ou l’alopécie [39]. L’efficacité et la surveillance du RSG sont appréciées par l’amélioration clinique et biologique après un à trois mois de régime et par la régression des anomalies histologiques et la négativation des anticorps spécifiques après 12 mois de régime [40].
Alors que l’amélioration clinique est rapide, l’atrophie villositaire ne régresse généralement pas avant six à 24 mois de RSG [41]. Un contrôle de la reminéralisation osseuse par ostéodensitométrie après plus d’un an de RSG est souhaitable s’il existait une ostéopénie sévère lors du diagnostic.
RSG à vie
Le RSG doit être préconisé à vie, en particulier chez l’adulte, car il prévient en partie le risque de complications malignes [42], osseuses [37] ainsi que la survenue de maladies auto-immunes [43]. L’échec du RSG impose d’abord et avant tout la réévaluation du diagnostic initial de MC (Tableau 4).
Si le diagnostic initial de MC est confirmé, la principale cause de mauvaise réponse au RSG est une observance incorrecte de celui-ci dans plus de 50 % des cas [44].
Une analyse réalisée par une diététicienne avertie et les dosages sériques d’anticorps tTG et antigliadine doivent être pratiqués. La positivité des anticorps cœliaques doit alors faire suspecter une mauvaise observance du régime. Si la diarrhée persiste, alors que l’atrophie villositaire a régressé, il faut rechercher une cause associée, en particulier une colite collagène ou lymphocytaire [9], [45]. Si cette colite microscopique n’est pas toujours améliorée par le RSG, elle peut néanmoins bénéficier d’un traitement spécifique tels que les aminosalicylés ou les corticoïdes [46]. Finalement, après avoir exclu une mauvaise observance du régime, une résistance primitive ou secondaire au RSG doit faire suspecter une complication grave telle que la sprue réfractaire clonale, voire un lymphome T intestinal [47].
Difficultés du RSG
Les difficultés d’observance du RSG conduisent à rechercher un traitement substitutif ou complémentaire. La redondance des épitopes T dans les gliadines et la complexité de la génétique du blé sont des obstacles majeurs à une stratégie basée sur la détoxification du blé. La plupart des stratégies thérapeutiques visent à agir en aval de l’ingestion du gluten (Fig. 4) en proposant des enzymes d’origine bactérienne telles que des prolylendopeptidases pour augmenter la digestion intraluminale des peptides du gluten [48].
Fig. 4 : Stratégie thérapeutique – Digestion partielle du gluten
D’ailleurs, une équipe a même proposé d’utiliser des protéases issues des germes de blé [49] pour contrer les effets néfastes du blé chez les patients ayant une MC. Ces protéases du blé clivent la gliadine in vitro en petits fragments a priori non toxiques car sans effet sur des cellules épithéliales en culture et sans effet inflammatoire sur des biopsies intestinales de patients cœliaques. Des études complémentaires, en particulier in vivo, devront confirmer l’intérêt de cette piste thérapeutique.
Une autre piste thérapeutique consiste à inhiber la zonuline qui augmente la perméabilité des jonctions serrées intercellulaires (tight junctions) de l’épithélium intestinal pour diminuer l’entrée de la gliadine par la voie paracellulaire mais les résultats obtenus chez l’homme avec l’inhibiteur AT-1001 ne sont pas concluants [50].
Complications et pronostic
Alors que l’espérance de vie des patients ayant une MC non compliquée avoisine celle de la population générale, le pronostic de la MC résistante est surtout lié à celui de ses complications et, en particulier, de la sprue réfractaire clonale et du lymphome T intestinal.
Sprue réfractaire
La sprue réfractaire correspond à une MC primitivement ou secondairement résistante au RSG. Il s’agit d’un type I lorsqu’il n’existe pas d’anomalie phénotypique des LIE ou d’un type II, lorsque les LIE sont de phénotype anormal avec une expression intracellulaire de CD3 et l’absence d’expression en surface du récepteur T et des molécules CD3, CD8 ou CD4 [51].
Alors que le pronostic du type I avoisine celui des maladies cœliaques non compliquées, le pronostic de la sprue réfractaire de type II est mauvais avec une évolution vers un lymphome T invasif dans environ 50 % des cas et une survie à cinq ans de 40 à 50 % [52], [53].
Le traitement de la sprue réfractaire n’est pas codifié et repose en pratique sur la corticothérapie prolongée, l’utilisation d’immunosuppresseurs et plus récemment sur l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les sprues réfractaires de type II [54].
La sprue réfractaire de type II, caractérisée par une prolifération clonale de petits LIE anormaux [47], est considérée comme un LIE de bas grade et constitue une forme de passage entre MC et lymphome T invasif [47].
Après avoir été surévalué, le risque relatif de lymphome malin non hodgkinien associé à la MC a été ramené à 6 d’après les dernières études [55]. Il s’agit dans la majorité des cas d’un lymphome enteropathy associated T cell lymphoma (EATL) de phénotype T, et exprimant en surface le marqueur CD103, spécifique des LIE dont il est issu [47]. Le diagnostic de lymphome invasif repose sur l’entéroscopie poussée, la capsule endoscopique, la tomodensitométrie abdominale, voire le PET-scan [56].
Dans certains cas, le diagnostic histologique n’est obtenu qu’après une laparotomie. Dans un cas sur deux, le lymphome est révélateur d’une MC silencieuse et se manifeste par une complication chirurgicale (hémorragie, perforation ou occlusion intestinale) [57]. Le pronostic de ce lymphome reste sombre, aggravé par la dénutrition liée à l’entéropathie sous-jacente. Il a été évalué récemment que moins de 20 % des patients étaient encore en vie 30 mois après le diagnostic [58].
La MC favorise également la survenue d’adénocarcinomes du grêle [58], de cancers ORL et hépatiques [55], [58], [59], [60]. De nombreuses études rapportent une diminution du risque de pathologies malignes, y compris lymphomateuses, chez les patients cœliaques suivant bien leur RSG [42], [55], [61].
Conclusion
Le profil clinique de la MC de l’adulte a changé au cours de la dernière décennie, avec la mise en évidence d’une prévalence élevée de la maladie liée à l’existence de formes cliniques atypiques avec manifestations extradigestives.
L’émergence d’un nombre très important de formes asymptomatiques ou peu symptomatiques pose maintenant le problème du dépistage et du bénéfice attendu [62]. Actuellement, le dépistage doit porter sur des groupes à risque, tels les patients souffrant de symptômes digestifs minimes ou ayant des manifestations extra-intestinales.
Il semble également licite de le proposer aux sujets asymptomatiques à haut risque (enfants des sujets atteints de MC, maladies auto-immunes, ostéoporose inexpliquée) chez lesquels un dépistage et un RSG permettent de prévenir ou corriger les complications. Le RSG reste actuellement le seul traitement de la MC et doit être prescrit à vie. Les complications malignes associées à la MC, principalement la sprue réfractaire clonale et lymphome T intestinal, restent rares mais redoutables[63]..
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